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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
江苏睢宁一乡村社区集体分红成新年俗 万斤猪肉发到户******
(新春走基层)江苏睢宁一乡村社区集体分红成新年俗 万斤猪肉发到户
中新网徐州1月12日电 题：江苏睢宁一乡村社区集体分红成新年俗 万斤猪肉发到户
中新网记者 朱志庚
“开门红呀咯好模样，满天锣鼓敲不够……”农历腊月二十，江苏睢宁北郊的邱圩新型农民集中居住区张灯结彩，村民载歌载舞过大年。在睢宁县金城街道邱圩社区集体经济收入分红大会现场，邱圩社区拿出30万元为村民准备了猪肉、莲藕、红薯粉条、春联、口罩等年货，全社区1000余户家家可以免费领取到丰富的“分红年货大礼包”。
分红大会现场，村民欢喜领到“分红年货大礼包”。 朱志庚 摄尽管到春节还有10天，但是邱圩社区已经开启“过年模式”，氛围浓厚。数百栋二层小别墅贴上红窗花，门前都挂上红灯笼。在百姓大舞台广场，喜庆的音乐声中，社区16个村组的村民代表，身着新衣，围上红围巾，等待领取“分红年货大礼包”。舞台上，村民自编自演的跑旱船、打钱杆、扇子舞等节目更增添浓浓的年味。
村民载歌载舞庆祝分红。 朱志庚 摄“这块肉不错，这部分可以切成肉丝炒着吃，下面的可以做水煮肉片……”村民围在猪肉边，开心地谈笑着。为了保障食品安全、肉质新鲜，邱圩社区从本地一家肉联厂购买10000斤猪肉，现场切割，每户村民可以领到10斤。
“我们过年大礼包除了猪肉之外，还有10斤莲藕、5斤红薯粉条、2副春联、2包口罩。莲藕、红薯粉条都是我们村集体合作社种植生产的有机特色农产品。”邱圩社区党总支书记、居委会主任张成辉介绍，2022年，村集体收入达到120万元，除去一些办公开支，还有一部分盈余。经村民代表大会同意，社区拿出30万元，首次为村民分红，购置年货。
村民现场领到10斤猪肉。 朱志庚 摄在分红大会现场，获评“最美家庭”称号的村民代表上台领取荣誉证书。“好多年没有看到这么有年味的场景了，如今富起来的邱圩过年氛围真浓。”邱一洋家庭获评最美家庭，77岁的邱一洋说，家里三儿一女，都已成家。一大家人都是二层小别墅，生活衣食无忧。“我这么大岁数，还是头一回领到不要钱的年货。过年就吃猪肉炖粉条，这日子美得很哩。”
爷孙俩带着“分红年货大礼包”回家。 朱志庚 摄邱圩社区原是一个区位较好但产业基础薄弱的社区，3773人、1000余户村民居住在松散凌乱、基础配套设施缺乏的村庄。2017年底，张成辉到任社区支部书记后，多次和社区“两委”商议，广泛征求村民与党员代表意见，在金城街道党工委全力支持、指导下，进行老旧村庄改造，实施邱圩社区农房改善项目。
村民李佳现场直播销售邱圩特色农产品。 朱志庚 摄“农房改造涉拆16个小组1000户居民。目前，集教育、医疗、购物、休闲于一体的18万平方米、1100套房屋已建成，村民喜搬新家。”张成辉说，邱圩社区获得“省级特色田园乡村”等称号，打造了乡村振兴邱圩样板。
2017年11月9日，张成辉到任后发现村集体外欠账达140万元。为了摘掉“经济薄弱村”的帽子，从2017年底，社区采取众筹、入股等渠道完成了200万元的筹款，牵头成立睢宁县志兴集体土地股份专业合作社、徐州半夏农业发展有限公司、徐州初心物业有限公司。集体合作社流转土地2197亩，经营藕虾、稻虾共养、特色红薯等项目，推出了“俺村邱圩”系列特色农产品，比如生态米、莲藕、香薯、荷叶茶、粉丝、干花等。如今这些产品实现了“线下农超对接、线上平台销售”，年销售额超过8000万元，集体经济收入也增加到目前的100多万元。
藕农举起硕大的莲藕，庆祝丰收。 朱志庚 摄张成辉说：“我们下一步的村集体收入目标是300万元，到时候发放的过年大礼包东西更多。我们会把发放分红年货大礼包延续下去，形成我们的新年俗。”
“欢迎来到俺村邱圩直播间，这是我们邱圩的土特产，生态米、有机莲藕、红薯粉条……”在邱圩社区电商中心创客之家，主播李佳正在现场直播。李佳介绍，自己是东北人，老公是邱圩本地的。由于自己富有东北人的幽默感，因此邱圩社区成立公司后聘用她来做直播销售。这里生态越来越好，她在这里的收入越来越高。
邱艳虎与挖藕人一块商量春节前莲藕的销售情况。 朱志庚 摄虾耕田家庭农场负责人邱艳虎在村里承包了200亩流转土地，发展藕虾共养。据了解，邱艳虎大学毕业后曾在南京工作了9年。2018年，他发现家乡变化特别大，于是萌生了回乡创业的想法。如今，随着经验积累，邱艳虎的家庭农场突破藕虾共养模式，套养了泥鳅、鱼等，农场一年的净利润超过20万元。邱艳虎说，临近春节，外地客商几乎每天下午都来拉走10000多斤莲藕，装车出口到日本、韩国。
宜居宜业和美的邱圩新型农民集中居住区。 朱志庚 摄“新春来临之际，邱圩社区全体村民领到了村党支部领办合作社、发展村集体经济的红利。下一步，我们计划推进金城街道15个社区村级集体经济实现跨越式增长，全力推动乡村振兴和美丽乡村建设的融合发展。”谈及金城街道未来如何发展，金城街道党工委负责人邢剑信心满满。(完)
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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